Mais toutes les maladies génétiques ne se ressemblent pas. Certaines sont relativement simples à expliquer, tandis que d'autres représentent de véritables énigmes scientifiques.

Les bases, qu'est-ce qu'un gène ?

Notre ADN est constitué d'environ 3,2 milliards de lettres chimiques organisées en séquences. Parmi elles se trouvent près de 20 000 gènes.

On peut comparer les gènes à des recettes contenues dans un immense livre d'instructions. Chaque gène fournit les informations nécessaires à la fabrication d'une protéine, c'est-à-dire une molécule qui participe au fonctionnement de notre organisme.

Lorsque l'une de ces recettes contient une erreur, appelée mutation ou variant génétique, les conséquences peuvent être variables.

• La plupart des variations génétiques sont sans effet.
• Certaines sont bénéfiques.
• D'autres, en revanche, perturbent le fonctionnement d'un organe ou d'un système biologique et peuvent provoquer une maladie.

Les maladies monogéniques, une seule cause principale

Dans certaines maladies, une anomalie affectant un seul gène suffit à expliquer l'essentiel du problème. On parle alors de maladie monogénique.

Le déficit en APRT constitue un bon exemple. Les mutations du gène APRT entraînent un déficit enzymatique responsable de la formation de cristaux toxiques pour le rein.

Dans ce type de situation, le lien entre la mutation et la maladie est relativement direct. Une fois le gène identifié, les chercheurs peuvent comprendre le mécanisme biologique, développer des tests diagnostiques et parfois proposer des traitements ciblés.

Ces maladies ont souvent permis les premières grandes réussites de la génétique médicale moderne.

Les maladies polygéniques, un puzzle beaucoup plus complexe

D'autres maladies ne peuvent pas être expliquées par un seul gène. Elles résultent de l'action combinée de plusieurs variants génétiques, parfois associés à des facteurs environnementaux ou immunologiques. On parle alors de maladies polygéniques ou multifactorielles.

Dans ces situations, chaque variant contribue modestement au risque global de développer la maladie. Aucun d'entre eux n'est nécessairement responsable à lui seul.

C'est un peu comme un puzzle composé de nombreuses pièces : retirer une seule pièce ne suffit pas à révéler l'image complète.

Cette complexité explique pourquoi certaines maladies rares restent encore mal comprises malgré les progrès du séquençage génétique.

Le défi des GNMP et des maladies rares complexes

Les glomérulonéphrites membranoprolifératives (GNMP) illustrent parfaitement cette difficulté.

Chez certains patients, une anomalie génétique clairement identifiée peut jouer un rôle majeur. Chez d'autres, plusieurs variants semblent intervenir simultanément. Des facteurs liés au système du complément, à l'immunité ou à l'environnement peuvent également influencer l'évolution de la maladie.

C'est pourquoi deux patients présentant un diagnostic similaire peuvent avoir des parcours très différents :

• évolution rapide ou lente ;
• récidive après transplantation ou absence de récidive ;
• réponse différente aux traitements.

Pourquoi les cohortes sont indispensables

Face à cette complexité, étudier un seul patient ne suffit généralement pas. Les chercheurs ont besoin de comparer des dizaines, parfois des centaines de patients. C'est le rôle des cohortes et des registres.

En regroupant les données cliniques, biologiques et génétiques de nombreux patients, il devient possible de repérer des tendances invisibles à l'échelle individuelle.

Par exemple, dans une cohorte de GNMP, les chercheurs peuvent comparer :

• les patients qui récidivent après transplantation ;
• ceux qui ne récidivent pas ;
• des patients présentant d'autres formes de la maladie ;
• des individus témoins.

Ces comparaisons permettent progressivement d'identifier les variants génétiques, biomarqueurs ou mécanismes biologiques associés à certaines évolutions.

Une recherche qui concerne chacun d'entre nous

Les maladies rares nous rappellent que chaque génome est unique. Comprendre les différences génétiques entre les individus permet non seulement d'expliquer certaines maladies, mais aussi d'améliorer le diagnostic, le pronostic et les traitements.

Dans les maladies simples comme dans les maladies complexes, chaque patient qui participe à une cohorte ou accepte une analyse génétique contribue à faire avancer les connaissances.

Car derrière chaque découverte se trouve un objectif commun : transformer la compréhension des mécanismes biologiques en solutions concrètes pour les patients d'aujourd'hui et de demain.