Néphrotoxicité des médicaments

Le rein et le foie ont des fonctions d’élimination complémentaires. Le rein assure l’élimination des substances hydrophiles dont le poids moléculaire est approximativement inférieur à 500 daltons. Le foie prend en charge les substances non ioniques lipophiles dont le poids moléculaire est supérieur à 300-500 daltons et fortement liées aux protéines plasmatiques.

Le métabolisme des médicaments a principalement lieu au niveau hépatique et entraîne la formation de métabolites polaires et hydrophiles dont l’élimination est principalement rénale. Ainsi, d’une manière ou d’une autre, la plupart des médicaments transitent par le rein.

Au-delà de cet aspect, le rein est particulièrement sensible à la toxicité des médicaments et ce pour diverses raisons. Tout d’abord, le débit sanguin rénal correspondant à 25% du débit cardiaque. Comparé aux autres tissus, excepté le cerveau, cela correspond à une exposition potentiellement 50 fois plus importante au médicament.

De plus, le rein possède la plus importante surface endothéliale par gramme de tissu et la plus grande pression capillaire hydrostatique favorisant le captage d’anticorps et de complexes immuns. C’est également au niveau rénal que se produit majoritairement la dissociation des liaisons protéiques. En outre, c’est au niveau distal du néphron que les urines sont concentrées et qu’il existe un risque majeur de précipitation de cristaux.

Au-delà de cet aspect physiologique, la néphrotoxicité des médicaments survient principalement chez des patients ayant des facteurs de risque sous-jacents, pouvant rendre le rein d’autant plus fragile aux effets iatrogènes (effets indésirables provoqués par la prise de médicaments).

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Épidémiologie

L’étude prospective EMIR, menée en 2007 par le réseau des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) de Bordeaux sur un échantillon représentatif des services de spécialités médicales (court séjour) tirés au sort dans l’ensemble des centres hospitaliers universitaires (CHU) et CH, visait à disposer de données actualisées de l’incidence des hospitalisations motivées par la survenue d’un effet indésirable médicamenteux.

Selon les résultats de cette étude, l’incidence d’événements iatrogènes médicamenteux graves était de 3,19% des hospitalisations. Parmi les événements graves, l’atteinte rénale (IRA) se situait au deuxième rang, après les troubles hémorragiques, avec une fréquence de 16,2%.

Une autre étude prospective menée aux États-Unis en 2010 a évalué la fréquence d’insuffisance rénale aiguë (IRA) chez les patients hospitalisés et a rapporté que 20% des patients présentaient une IRA, dont 40% étaient iatrogènes. Dans les unités de soins intensifs, la fréquence des IRA iatrogènes peut atteindre 70%.

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Diagnostic d’une insuffisance rénale aiguë

La créatininémie est classiquement utilisée en pratique clinique pour estimer la fonction rénale. Néanmoins, sa sensibilité et sa spécificité sont faibles dans le diagnostic d’une IRA car l’augmentation de la créatininémie est retardée par rapport au moment de l’atteinte rénale.

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Dans les études toxicologiques, le « gold standard » permettant l’observation d’une IRA est l’histopathologie. Toutefois en pratique clinique, il n’est pas toujours aisé de réaliser des ponctions de biopsies rénales chez des patients néphrotoxiques.

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Atteintes rénales induites par les médicaments

Il existe six types d’atteintes rénales induites par les médicaments: les atteintes prérénales ; les néphropathies tubulaires ; les néphropathies interstitielles ; les néphropathies glomérulaires ; les néphropathies vasculaires et les néphropathies obstructives, telles que les cristalluries, les insuffisances rénales aiguës secondaires à des rhabdomyolyses, etc.

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Atteinte pré-rénale

Lorsqu’il existe une hypoperfusion rénale, la réponse physiologique normale consiste en une augmentation de la synthèse de prostaglandines par le rein. L’enzyme responsable de la biotransformation de l’acide arachidonique en prostaglandine est la cyclo-oxygénase (COX).

En conditions physiologiques, l’augmentation de la production de prostaglandines permet une vasodilatation des artérioles afférentes et une meilleure irrigation au niveau glomérulaire. Toutefois, chez les patients présentant une hypoperfusion rénale, l’utilisation d’inhibiteurs de la COX (anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS) peut aggraver l’IRA en diminuant la perfusion glomérulaire.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) peuvent également aggraver une IRA prérénale en inhibant la vasoconstriction des artérioles efférentes.

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Facteurs de risque

Tous les patients exposés à des médicaments ayant une toxicité rénale connue ne développent pas d'insuffisance rénale. Ceci suggère qu’il existe des facteurs de risque de développer une néphrotoxicité.

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Ainsi, au-delà de la toxicité intrinsèque d’un médicament, il faut tenir compte des caractéristiques de chaque patient et envisager un maniement particulier de chaque médicament afin d’en limiter la toxicité, dans la mesure du possible.

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Ainsi, on distingue 3 types de facteurs de risque de néphrotoxicité : les facteurs de risque liés au patient (âges extrêmes, hypovolémie, insuffisance rénale chronique préexistante…), ceux liés au rein et ceux liés au traitement (posologie non adaptée, néphrotoxicité cumulée, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens…).

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Conséquences

Si le patient survit au séjour hospitalier, le pronostic fonctionnel semble bon: la majorité récupère leur fonction rénale de base. La récupération rénale est définie par une baisse de la créatininémie inférieure à 1,1 fois la valeur de base.

Toutefois, l’IRA constitue un facteur de risque de développer une maladie rénale chronique (MRC) et chaque épisode d’IRA double ce risque. En outre, selon une méta-analyse récente, le risque de développer une MRC voire une insuffisance rénale terminale est multiplié par 8,8 chez les patients ayant présenté une IRA.

Conclusion

Les substances médicamenteuses potentiellement néphrotoxiques sont soit prescrites soit disponibles en libre-service dans des officines. La néphrotoxicité des médicaments peut potentiellement concerner chaque partie du rein.

Savoir reconnaître le potentiel néphrotoxique de ces substances est la première étape dans la prévention de la toxicité rénale iatrogène. De même, les facteurs de risque individuels de chaque patient doivent être identifiés avant instauration d’un traitement néphrotoxique et le traitement doit être adapté en fonction de ces facteurs.

Enfin, une surveillance biologique de la fonction rénale est nécessaire pendant le traitement. Chez les patients à risque, le suivi doit être plus fréquent et inclure une mesure de la clairance de la créatinine. En cas de survenue d’une IRA iatrogène, l’arrêt immédiat du médicament incriminé est impératif.

Dans le cadre de notre engagement, PAIP'Art soutient activement la recherche sur la Glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP), une maladie rénale génétique rare, en collectant des fonds via la vente caritative d'œuvres d'art.

Source : Néphrotoxicité des médicaments, Revue Francophone des Laboratoires, 2013.